【新药世界】10大在研抗乳腺癌药物

:风云

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乳腺癌是常见肿瘤之一,统计显示我国乳腺癌死亡率高达4/10万人。近年来随着人们对癌症机理的认识不断深入,以及制药技术的发展,催生了多种新型抗乳腺癌药物的诞生,再加上乳腺癌预后的优化,该病死亡率呈逐渐下降趋势。

目前,全球有超过150种正处于临床研究阶段乳腺癌治疗药物。下面,新康界将根据创新性、治疗效果和商业价值综合盘点筛选出其中最具前景的10大在研乳腺癌治疗药物。这10种药物包括了小分子信号通路抑制剂、单抗、抗体偶联药物、治疗性抗肿瘤疫苗等,同时也反映出目前抗肿瘤研发的热点和未来发展方向。

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Oraxol

Oraxol是一种口服型紫杉醇。紫杉醇是从红豆杉中提取的一种天然抗肿瘤药物,在临床上广泛应用,获批的适应症包括HER2+转移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是,现在市面上销售的紫杉醇药物均需静脉注射给药,给患者带来不便。由于紫杉醇在被吸收前会通过P-糖蛋白(P-gp)泵被胃肠道细胞排出,所以单一的紫杉醇不能通过口服吸收。Oraxol是美国制药公司Athenex将紫杉醇与HM30181A组合开发口服型紫杉醇制剂,其中HM30181A是韩美制药基于口服药物发现平台筛选得到的特异性p-gp抑制剂。Oraxol目前处在治疗多种乳腺癌的III期临床研究阶段,值得指出的是,这款药物已经在国内申报临床:2017年7月6日,重庆惠源医药有限公司和Athenex联合申报的紫杉醇胶囊临床申请获得CDE承办受理,注册分类为2.2类。

09

Keytruda

Keytruda通用名为Pembrolizumab,对于医药行业的人来说,这个名字可以说是如雷贯耳,作为第一个被批准上市的PD-1单抗,其累计被批准的适应症已经达到了9个,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常见的肿瘤。但在乳腺癌方面Keytruda还是个在研药物,由于其靶点是T细胞上的PD-1,并不直接靶向癌细胞,既然该药在治疗其他癌症上表现这么好,理论上抗乳腺癌效果肯定也不错。实际上MSD正在进行Keytruda单药或者联合其他药物数项临床研究,一项I期临床研究表明:Keytruda对 PD-L1 阳性、晚期三阴性乳腺癌患者有 18.5% 的总有效率,另外一项II期临床研究显示Keytruda联合卫材Halaven治疗转移性三阴乳腺癌的总缓解率为33.3%,相信在不久的将来,乳腺癌患者也能用得上Keytruda。

08

Margetuximab

Margetuximab是一款FC片段优化的靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的单克隆抗体药物。该药由MacroGenics开发,2018年1月FDA授予Margetuximab用于治疗转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗的快速通道认定,这些患者此前曾接受抗HER2靶向治疗。此次授予快速通道的依据主要来自对III期临床试验SOPHIA的中期分析,这是一项Margetuximab联合化疗与Trastuzumab联合化疗相对照的用于转移性乳腺癌治疗的III期研究。这次的中期分析没有发现药物安全问题,同时无进展生存时间(PFS)数据支持SOPHIA继续进行,预计此药2019年能够上市。

07

Ipatasertib

Ipatasertib是罗氏的一种小分子泛Art抑制剂,该药可以抑制3种Art。最初由Array Biopharma开发,2017年8月发布的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、II期LOTUS试验结果显示,与安慰剂对比,Ipatasertib可以显著延长三阴性乳腺癌患者无进展生存时间。此研究进行了一年半的时间,包括124名患者以1:1的比例随机分入紫杉醇联合Ipatasertib组(n=62)和紫杉醇联合安慰剂组(n=62)。每28天给药1次,直到出现疾病进展或出现不能耐受的不良反应。此试验的结果首次证明Art抑制剂可以用于靶向治疗乳腺癌。除此之外还有多项临床项目研究Ipatasertib联合Atezolizumab 以及Taxane等药物治疗三阴性乳腺癌的效果。

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Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumab duocarmazine(SYD985) 是荷兰制药公司 Synthon开发的一款抗体偶联药物,其抗体部分是Trastuzumab(曲妥单抗),即仿制于年销售额超过60亿美元的赫赛汀,是靶向于人表皮生长因子受体(HER2)的人源化单克隆抗体;而偶联药物部分是基于 Duocarmycin 类似物的vc-seco-DUBA,这种药物可以特异性识别结合HER2过表达的癌细胞,偶联药物与癌细胞DNA 的小凹槽结合,从而导致 DNA 的不可逆烷基化,进而破坏核酸的结构导致肿瘤细胞死亡。2017 年 11 月,Synthon 开始进行了名为TULIP的关键性III期临床,这是一项多中心、开标、随机研究,在 HER2 阳性不可手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者中对 SYD985 与传统治疗方法进行疗效及安全性的对比研究工作。该试验将在美国、加拿大、欧洲和新加坡的 100 个地点进行。2018年1月,基于前期的研究数据,FDA授予SYD985快速通道认定,用于 HER2 阳性转移性乳腺癌 (MBC) 患者的治疗,此药预计将在2020年上市。

05

DS-8201

DS-8201是日本制药企业第一三共的主要在研抗体偶联药物,DS-8201的抗体部分是第一三共专有的人源化HER2抗体,该药通过一个四肽接头与一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。2017年8月被FDA授予突破性治疗方法,在今年6月初举行的2018年美国临床肿瘤学上公布了I期研究结果,此研究评估了DS-8201在晚期/不可切除或转移性实体瘤患者中的效果,这些患者对标准治疗耐药或不耐受。该研究剂量递增阶段的主要终点是DS-8201的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量。结果显示:DS-8201对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体缓解率(ORR)为50.0%,疾病控制率为85.3%;对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示,使用DS-8201的ORR为54.5%,疾病控制率为93.9%,这个I期研究结果可以说是相当令人惊艳,不过其治疗价值还需要更多是临床研究验证。

 

04

Taselisib

Taselisib是罗氏的一种PIK3CA抑制剂,PIK3CA是PI3K的一种亚型,包括激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)和三阴性的乳腺癌中都可以发现PIK3CA突变,临床前研究报告显示,相对于其他PI3K抑制剂Taselisib治疗乳腺癌的潜力更大;Ib期研究初步显示Taselisib联合氟维司群对HR阳性乳腺癌具有有效性,且耐受性良;最新的III期临床试验表明,Taselisib与常规的激素疗法联合,能够有效延缓晚期乳腺癌进展,并减少30%的癌症恶化风险,此项III期临床研究招募了516名罹患局部晚期或转移性乳腺癌的患者,这些患者均为ER阳性、HER2阴性,且在初步的芳香酶抑制剂治疗后,病情出现恶化或复发。研究表明,接受了联合疗法的患者,癌症恶化风险降低了30%。此外,Taselisib的治疗能额外延缓癌症的恶化达2个月(治疗组7.4个月,对照组5.4个月)。在缓解率上,治疗组的数据为28%,相较对照组的11.9%。目前市场上还没有治疗乳腺癌的PI3K抑制剂上市,主要是由于PI3K在细胞的正常生理功能发挥重要作用,一般的抑制剂有很大的副作用,Taselisib作为一种特异亚型的抑制剂或许能够解开这道难题。

03

Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan 是由Immunomedics公司开发的抗体偶联药物,该药抗体部分是人源化的抗Trop-2(肿瘤相关钙信号传导因子2)单克隆抗体,药物部分SN-38是联哌喜树碱有效代谢成份,每个抗体平均携带6分子的SN-38,如果单独服用SN-38将会产生很大的毒副作用,通过抗体将细胞特定的靶向表达Trop-2的癌细胞,理论上可以很好地解决这个问题。2017年12月,在美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的I期/II期篮式试验(Basket trial)结果显示,Sacituzumab govitecan单药可以有效治疗重度治疗后(3线以上)复发或难治的转移性三阴性乳腺癌,这项历时超过4年,入组患者为110名的研究显示,Sacituzumab govitecan治疗的客观缓解率为34%,其中3名为完全缓解、34名为部分缓解。临床获益率为46%。中位持续反应时间为7.6个月、中位无进展生存时间为5.5个月、中位总生存时间为12.7个月。以上结果表明Sacituzumab govitecan单药可以有效治疗重度治疗后(3线以上)复发或难治的转移性三阴性乳腺癌,此药最快或许在2018年年内获批。

02

Talazoparib

Talazoparib 是一款可口服的多ADP核糖多聚酶(PARP)抑制剂,PARP参与单链DNA的修复,具有BRCA1/2突变的细胞对PARP抑制剂的毒性作用比较敏感。与已经上市的PARP抑制剂olaparib相比,Talazoparib 理论上具有更强的抗肿瘤作用个,因为它多了一个被称为“诱捕PARP”的作用,它可以把PARP分子困在DNA上,这样就阻止了DNA的复制。此药目前归属于辉瑞,它的“简历”颇为丰富:此药最初由只有几个人的Lead Therapeutics开发,2010年被BioMarin以最高可达9700万美元的价格收购,Lead Therapeutics按照合同关门大吉了,BioMarin经过5年的时间把此药从临床前推进到III期临床阶段,2015年8月以最高可达5.7亿美元转让给Medivation制药公司,2016年8月Medivation被辉瑞以140亿美元收购后,此药自然就归属于辉瑞了,这是典型的制药行业“大鱼吃小鱼,小鱼吃虾米”的故事。

 

那么此药的临床效果到底如何呢?2017年12月,辉瑞公布了Talazoparib治疗种系BRCA 1/2突变阳性(gBRCA+)局部晚期和/或转移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的结果,显示与标准化疗方案相比,Talazoparib可显著延长患者的中位无进展生存期(8.6个月 vs 5.6个月),疾病进展风险降低46%。此外,Talazoparib治疗组客观缓解率是化疗组的2倍以上(62.6% vs 27.2%)。安全性方面,Talazoparib治疗组严重不良事件的发生率为31.8%,化疗组为29.4%。Talazoparib治疗组因严重不良事件而中止治疗的患者比例为7.75%,化疗组为9.5%。综合来看Talazoparib 的临床效果还是相当令人满意的,其上市和销售的前景都比较乐观。

01

NeuVax™

Neu Vax是一种治疗性癌症疫苗(癌症疫苗详解见: 《新药观察:癌症疫苗解读》),它是一种合成的多肽,组成部分包括HER2/neu p366-379原癌基因编码的肽断一个免疫连接子和合成自酵母菌的重组人GM-CSF,其工作的原理是这样的:NeuVax结合到抗原呈递细胞与表达HER2的肿瘤细胞上的特异性HLA分子,激活CD8阳性的细胞毒T淋巴细胞从而攻击表达HER2/neu的残留的癌细胞。此药最初由Galena Biopharma开发,2017年8月此公司被Sellas并购,NeuVax也就归后者所有,Sellas今年4月发布了一项包含接近200名乳腺癌患者的II期临床研究的中期成果,表明NeuVax联合Roche的Herceptin用于治疗低度到中度HER2表达的乳腺癌具有良好的治疗效果,其中结块阳性的乳腺癌五年复发率从26%降至6%,同时也没有重大的不良反应。消息一经发出Sellas的股价一日暴涨150%,可见外界对此药的乐观程度。不过FDA要见到更多的积极的III期试验数据才能批准它。此药一旦获批,在癌症治疗史上将会是里程碑的事件。

 

2018-07-10T16:31:12+00:00 七月 10th, 2018|分类:最新动态|