

全人源单抗是未来抗体市场发展的一个方向,通过FDA批准上市的78个单抗中有25个是全人源的可以看出其发展前景。第一个批准上市的全人源单抗是阿达木单抗,至2012年起连续6年占据全球药物销售排行榜榜首。随着转基因小鼠和噬菌体展示技术的成功应用,全人源化克隆单抗的比重将逐步增大。
CD25是由IL2RA基因编码的IL-2受体α链。CD25在大多数B淋巴细胞瘤、部分急性非淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症以及肿瘤浸润性淋巴细胞中表达,能够作为Ⅰ型人类T淋巴细胞白血病病毒受体发挥作用。代表药物:Daclizumab (Zenapax)
膜蛋白SLAMF7属于信号淋巴细胞激活分子家族成员,最早研究发现其参与天然杀伤细胞(NK细胞)黏附功能。2008年的一项研究发现多发性骨髓瘤患者浆细胞高表达SLAMF7。代表药物:Elotuzumab (Empliciti)
ADCs (antibody-drug conjugate)是一类将化疗药物与抗体偶联的药物,能够杀死肿瘤细胞,并且不良反应较少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的两种偶联化疗药物。代表药物:曲妥珠单抗(赫赛汀)偶联细胞毒性剂DM1靶向HER2的抗体偶联药物——ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)、偶联抗CD30抗体和MMAE的药物——Brentuximab vedotin (Adcetris)。
(2) PD-1/L1(靶向免疫抑制分子)
PD1属于免疫球蛋白超家族的细胞膜受体,主要表达于T细胞及B细胞。PD-1受体存在PD-L1和PD-L2两种配基。PD-1活化T细胞,与其配基结合抑制T细胞活性。PD-1/L1抑制性免疫信号通过促进淋巴结抗原特异性T细胞凋亡和减少调节性T细胞凋亡实现。代表药物:pembrolizumab (Keytruda)、nivolumab (Opdivo)、atezolizumab (Tecentriq)、Avelumab (Bavencio)、Durvalumab (Imfinzi)。
(1)TNF-α
TNF-α是急性炎症反应期释放的细胞因子,主要通过活化单核巨噬细胞分泌,在炎症反应调节和细胞存活过程中发挥关键作用。适量TNF-α有助于肿瘤预防和病原菌抵抗,然而过量TNF-α可能造成多种病理损伤并促进肿瘤发生发展。代表药物:Infliximab (Remicade)、Adalimumab (Humira)、Certolizumab pegol (Cimzia)、Golimumab (Simponi)
(2) IL-6及IL-6R
多功能细胞因子白细胞介素6(IL-6)具备促进和抑制炎症反应的双重作用,在多种疾病发生发展过程中发挥关键作用。代表药物:tocilizumab (Actemra)、Siltuximab (Sylvant)和Sarilumab
(3) RANKL
Ⅱ型膜蛋白RANKL属于肿瘤坏死因子超家族成员,在骨骼肌、胸腺、肝、结肠、小肠、肾上腺、成骨细胞、乳腺上皮细胞、前列腺及胰腺均有表达。RANKL参与凋亡,同时能够通过免疫系统调控骨再生及重塑。代表药物:Denosumab (Prolia)
(4) IL-12/IL-23
细胞因子IL-12在Th1型细胞介导的炎性免疫反应中发挥关键作用。自身免疫性疾病斑块型银屑病主要表现为炎症斑块和鳞屑状皮肤,伴随IL-12和IL-23等细胞因子异常增高。代表药物:Ustekinumab (Stelara)、Guselkumab
(5) IL-1β
IL-1β调节炎症免疫反应,过度活化的IL-1β也会引起免疫系统疾病。代表药物:canakinumab (Ilaris)
(6) IL-5
细胞因子IL-5调节嗜酸性粒细胞的生长、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官时发挥关键作用。代表药物: mepolizumab (Nucala)、reslizumab (Cinqair)和benralizumab
(7) α4β7
整合素是淋巴细胞的肠道迁移关键蛋白,在肠道疾病的发生发展过程中发挥关键作用。代表药物:Vedolizumab (Entyvio)
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